1997年在著名医学杂志“柳叶刀”上先后发表了“国际卒中试验”和“中国急性卒中试验”发表了二篇文章,它们各自进行了大规模的科学的临床试验来阿斯匹林的疗效,得到了国际上的公认。“国际卒中试验”是36个国家467家医院进行的有近万人参加的阿斯匹林试验。服用阿斯匹林治疗脑梗死14天后观察,它可减少脑梗死再发生率。这个疗效的具体的数据是,每1000人服用可以减少复发11人(2·8%比3·9%),增加脑出血1人(服药者每千人有9例,不服药自然出血每千人有8例),总体获益为10 人。服用6个月后再观察,每1000人可以减少复发与任何原因的死亡14人。“中国急性卒中试验”是在413家医院进行的超过2万例的阿斯匹林试验,治疗4周,每1000人可以减少脑梗死复发与死亡13人。从上面的结果看阿斯匹林在脑梗死后早期开始服用并长期服用可以减少脑梗死的复发与死亡。同时它还可以预防和治疗冠心病,也有类似的试验证明有效。这个数据看起来有效性很小,但目前世界上还没有一个药物在治疗脑血管疾病的疗效上超过阿斯匹林。但阿斯匹林出血有副作用,主要是胃肠道的,出血是这类药必然的。对于脑血管病人来说,总体是多数人获得了益处,但具体到每个人,你同时存在发生副作用的风险,这是服用阿斯匹林预防和治疗心脑血管病必须冒的风险。
口服抗凝剂华法林在预防心房纤颤(atrial fibrillation,AF)致脑栓塞等疾病时虽疗效肯定,但是其治疗窗狭窄,易受食物与药物干扰,服药期间需定期测定凝血酶原时间,使用相对比较复杂,病人依从性差 [1]。当前许多单位都在致力研究开发新型口服抗凝剂,以获大小或等于华法林疗效而副作用更少的药物。本文对新上市的口服抗凝剂在预防AF患者脑卒中时的应用进行综述。1 达比加群酯,是一种可逆的直接凝血酶抑制剂,同时抑制自由的凝血酶和与纤维蛋白绑定的凝血酶,阻止纤维蛋白原裂解和凝血酶介导的血小板聚集,从而发挥抗凝作用,本品口服后达峰时间为1.5~3小时,半衰期12~14小时,且不受食物与药物的影响[2]。PETRO试验(Prevention of Embolic and Thrombotic events in patients with persistent atrial fibrillation,PETRO)[3]是关于达比加群酯预防持续性AF血栓栓塞的Ⅱ期试验,该试验纳入欧美53个中心、 502名AF患者,共分成10组,三组给予不同剂量的达比加群酯(50mg,150mg和300mg,2/日),另三组同上剂量的达比加群酯加阿司匹林81mg,1/日,再三组同上剂量达比加群酯加阿司匹林325mg,1/日,对照组仅给予华法林(控制INR在2–3范围内),总共12周,平均随访29个月。结果显示,达比加群酯在持续性AF血栓栓塞的预防中疗效及300mg/天以下的达比加群酯的出血率与华法林相当,当联合使用阿司匹林时才会增加出血率。PETRO延伸试验(PETRO-Ex)也获得了相同的疗效[4],并且表明达比加群酯本身安全性较好。RE-LY试验(Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy)是关于达比加群酯随机长疗程抗凝治疗评估AF患者卒中预防的Ⅲ期临床研究[5],共纳入来自全球44个国家的18113名非瓣膜性AF患者,以华法林(INR控制在2–3范围内)作对照,比较不同剂量达比加群酯(110mg,bid和150mg,bid)在AF患者并发卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性, 主要终点事件为卒中即系统性栓塞的发生率。结果显示:达比加群酯110mg,2/日组主要终点事件的发生率与华法林组相近,分别为1.53%、1.69%(95%CI(0.74-1.11),P=0.34),但是主要的出血风险较华法林减少20.0%。达比加群酯150 mg 2/日组对脑卒中及血栓栓塞的预防效果明显优于华法林,主要终点事件年发生率分别为1.11%、1.69%(95%CI(0.53-0.82),P<0.001),且大出血概率没有差异[5,6] 。此外,两组不同剂量的达比加群酯的颅内出血和威胁生命的出血的发生率均显著低于华法林组。RE-LY的研究结论支持达比加群酯成为AF患者预防心源性脑栓塞的另一可选口服抗凝剂[7]。达比加群酯于2008年在欧洲首次获准用于接受选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞。2010年10月,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准达比加群酯用于AF患者脑卒中的预防,达比加群酯已成为老抗凝药华法林的第1个替代产品。但目前,我国食品药品监督管理局尚未正式批准此药上市。2 利伐沙班(Rivaroxaban tablets):为凝血因子Xa直接抑制剂,可高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性,延长活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间,起效迅速,给药后2. 5~4 h达到血药峰浓度。且利伐沙班与食物以及多种药物如雷尼替丁、阿司匹林等之间几乎不发生相互作用[8]。ROCKET-AF试验(Rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation)[9]是关于利伐沙班预防持续性AF患者卒中和栓塞的前瞻性、随机、双盲、双模拟、平行组对照、临床多中心试验,共纳入14264例AF患者,以华法林为对照,利伐沙班组受试者每日1次口服20mg利伐沙班和安慰剂量的华法林,阳性对照组受试者每日1次口服标准剂量华法林和安慰剂量的利伐沙班,比较利伐沙班和华法林对于有至少2个危险因素的AF患者的卒中及系统栓塞的预防作用。结果显示:利伐沙班组和华法林组的主要结局事件年发生率分别2.12%、2.42%(95%CI(0.74-1.03),P<0.001),试验组疗效不劣于对照组,它们的重要出血事件发生率也无显著差异(95% CI(0.96-1.11),P=0.44),但利伐沙班治疗组的颅内出血(P=0.02)和致死性出血发生率(P=0.003)低于华法林组。利伐沙班于2008年在欧洲首次获准用于接受选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞,且临床试验已经证实利伐沙班对于房颤卒中的预防作用不劣于华法林,但能否用于预防AF患者脑卒中还在审批中。目前,在欧洲市场上,利伐沙班已成为华法林的第2个替代产品。我国食品药品监督管理局已批准利伐沙班广泛应用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者,以预防静脉血栓形成,推荐剂量为10mg 1/日,还没有列入对AF的适应症。本品主要不良反应为过量使用后的出血,目前尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂,如果发生利伐沙班用药过量,可以考虑使用活性炭来减少吸收及其它止血等对症处理。3 阿哌沙班(Apixaban,ELIQUIS):阿哌沙班是口服生物利用度高、高度选择性、直接和可逆性Ⅹa因子抑制剂。口服后达峰时间3小时,半衰期8~14小时,肝或肾功能损害的患者仍然可以使用,阿哌沙班与其他药物的相互作用较少 [10]。AVERROES 试验(Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment )是关于阿哌沙班与阿司匹林对照预防AF患者卒中有效性和安全性的临床研究[11],共有36个国家的522个中心完成参加试验,双盲双模拟设计,5599例AF患者入组。患者分别服用阿哌沙班(5mg,2/日)或阿司匹林(81~342mg),试验以卒中(缺血性和出血性)和系统栓塞为主要结局,主要安全性结局是重要出血(临床明显出血伴血红蛋白下降2g或输血2单位、重要部位或致死性出血)。结果显示,平均1.1年治疗期中,2808例阿哌沙班组发生主要结局事件51个(每年1.7%),2791例阿司匹林组患者发生113个主要结局事件,每年3.9%(95%CI(0.15—0.60),P<0.001);缺血性卒中年阿哌沙班与阿司匹林的发生率分别为1.1%、3.0%(95%CI(0.35—0.74),P<0.001),而两组出血性卒中及重要出血事件差异不显著(95% CI(1.77-4.55) ,P=0.57),在治疗期,阿哌沙班组患者严重不良事件亦较阿司匹林组少。阿哌沙班与华法林对照预防AF患者的卒中试验(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation,ARISTOTLE) [12]是以研究阿哌沙班与华法林对照预防AF患者的卒中的有效性及安全性为目的,双盲、双模拟、随机对照的试验,在39个国家的1034个中心实施, 9120例AF患者接受阿哌沙班(5mg,每日2次)(若年龄大于80岁或体重小于60kg或血清肌酐大于133umol/L,则2.5mg,每日2次),9081例患者接受剂量调整的华法林治疗(66%的治疗时间INR在2-3范围),研究的主要终点指标是卒中(缺血性和出血性)和系统栓塞。结果显示:经过平均随访1.8年,阿哌沙班组与华法林组主要结局的年发生率分别为1.27%、1.60%,(95%CI(0.66-0.95),P=0.01),且重要出血的年发生率分别2.13%和3.09%,(95%CI(0.60-0.80),P<0.001),出血性卒中年发生率分别0.24%和0.47%(95%CI(0.35-0.75), P<0.001)及死亡,缺血性和不明原因卒中年发生率分别0.97%和1.05%(95%CI(0.74-1.13),P=0.042)。该研究表明,阿哌沙班能减低卒中和系统性栓塞的风险而不显著增加重大出血或颅内出血,可作为华法林或氯吡格雷+阿司匹林的安全替代药物。目前欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲上市,但是由于其出血风险,美国FDA于今年6月份再次拒绝阿哌沙班用于预防房颤患者卒中和血栓的申请。4希美加群(ximelagatran)它是通过直接抑制凝血酶来发挥抗凝作用的。希美加群的临床研究SPORTIF试验(The Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation)是关于口服凝血酶抑制剂预防AF卒中的[13]。该研究包括来自欧洲、亚洲和大洋洲23个国家259个中心,将华法林(INR控制在2-3范围)同希美加群(36mg,bid)在预防血栓栓塞方面进行比较,纳入3410例病人入组,平均随访时间为17.4个月,以脑卒中和体循环栓塞事件为终点事件。结果显示:终点事件在华法林和希美加群之间没有显著差异,严重和轻微出血的合并症在希美加群组明显低于华法林组。后又进行了SPORTIF Ⅳ试验,均支持上述结果[14],且希美加群有起效迅速,不需要调整剂量,不需要检测国际标准化比值(INR),药物-药物之间影响小的优点[15],但对这样一个有前途的药物在后来的研究中发现1例病人发生严重快速进展的肝坏死,3例病人出现了致死性肝损害,定期肝功能检测也不能减轻肝功能损害的风险,因此停止了希美加群的所有临床研究,为此美国食品和药物管理局(FDA)拒绝承认这一药物,目前该药已经从市场上撤离[16]。当前,还没有关于阿哌沙班、达比加群和利伐沙班在预防AF患者脑卒中谁优谁劣的对比数据 [12]。
脑动脉狭窄是缺血性卒中独立的重要的危险因素,脑动脉支架成形术是治疗脑动脉狭窄的重要手段,并被推荐为卒中二级预防的非药物治疗手段[1],我国近5年脑动脉狭窄后的支架成形术日益增长,据初步统计2009年我国脑动脉支架术超过30000例。目前在研究和临床工作中,脑动脉的狭窄程度是支架成形术主要纳入标准和手术指征[1,2,3]。然而,脑循环功能的损害并非单纯的血管狭窄,研究表明一些脑动脉严重狭窄有良好脑血管储备力(Cerebrovascular reserve,CVR)者卒中发生率并不高,而CVR差者则脑缺血事件可高达32.7%/年[4],Yamamoto KK报道严重颈动脉狭窄患者仅有60%的患者存在CVR减退,同时也发现与CVR正常者相比,CVR受损时则卒中的危险性明显增加[5]。因此,有必进行CVD的检测与评估,筛选出那些真正高危的脑动脉狭窄,特别是要进行脑血管内介入治疗的患者。脑血管储备能力是指在生理或病理状况下,脑血管通过血管的扩张与收缩调节,维持脑血流正常稳定的能力。脑的侧支循环、脑代谢储备与CVR是维持脑循环正常的三个要素,三者同时起作用以维持正常脑循环功能,当脑动脉狭窄可能引起脑低灌注时,脑血管会通过血管扩张和侧支循环开放这两种代偿反应来保证脑血流量(cerebral blood flow,CBF)的稳定,脑组织同时也会通过增加对氧的摄取来维持氧代谢,表现为氧摄取分数(oxygen extraction fraction,OEF)增加。在评价CVR的同时也应关注脑代谢储备和侧支循环代偿。1.CVR的检测和研究对脑阻力血管予以扩张,检测CBF增加的最大幅度。常用的脑血管扩张方法有:①屏气试验,受试者屏气使血液中CO2浓度升高而致脑血管扩张。②C02吸入试验,吸入C02和O2混合气体来达到脑血管扩张的目的。③乙酰唑胺试验,乙酰唑胺可以抑制红细胞的碳酸酐酶并能透过血脑屏障,从而造成脑组织和血液中C02浓度增加,高选择性地引起脑阻力血管扩张。④其它还有握拳法,双嘧哒莫和硝酸甘油扩血管法,这些方法不常用。一般认为屏气试验最为简便;吸入C02能较好地扩张脑血管,但干扰因素较多,可靠性受影响;乙酰唑胺在体内代谢较快,不影响脑耗氧量,乙酰唑胺试验时扩张脑血管的作用更强[6],较为可靠,但其作用与剂量、用药后脑血流量测定的时间、性别、年龄以及受试者个人体质情况等多种因素相关,目前国内仅有口服剂型,尚未无起效快的乙酰唑胺注射剂上市。脑血管对C02的反应性分为四型:A型:脑血管扩张前后CBF都正常,提示CVR好;B型:扩张前CBF正常,扩张后出现新的血流灌注减低区,提示脑血管处于代偿扩张,CVR较差;C型:用药前CBF减低,用药后减低更明显,提示侧支循环不足;D型:静息时局部脑血流量减低,用药后改善,提示侧支循环不足,但血管反应性完整。常用检测CVR的主要的影像学方法有:正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射断层扫描(SPECT)、磁共振技术、氙CT、灌注CT、经颅多普勒(TCD)、激光多普勒血流测定仪、近红外线频谱分析等。这些检查大多是利用数学模型计算脑血流动力学的参数如:CBF,脑血容量(cerebral blood volume,CBV),平均通过时间(Mean transit time,MTT),OEF等。它们因检测的方法、是否用示踪剂、使用示踪剂的类型,检测的范围及设备的空间分辨率而存在差别。PET可覆盖全脑,其空间分辨率为4~6mm,精确度高,能检测脑的代谢功能,被认为是目前对CBF及局部氧摄取分数检测的最好指标[7],但因设备复杂,检查费用高,有一定的放射性,并未广泛开展。SPECT可半定量测定灌注参数,可反映局部脑血流量下降百分比,属比较常用的方法,但SPECT检测分辨率较低,且也有一定放射性[8]。磁共振技术能早期发现缺血病灶,区分细胞内水肿与细胞外水肿,具有高的空间分辨率,无辐射及可同时反映脑组织和血管的形态结构,在临床中逐渐受到重视,与SPECT比较所检测的结果有一致性[8],但检查时间长,对已安装起搏器、体内有金属物或患有幽闭征者不适用。氙CT对于皮质、皮质下、基底核的脑血流均有很好的界定,甚至可测定极低的脑血流,设备普及,但Xe-CT是单参数成像,只能计算CBF,与PET不同,无法进行脑代谢水平的观察,此外患者体位变化会造成结果不准确,且Xe为放射性气体,对受试者及环境有一定的影响[9],是目前认为有前途的检测手段。灌注CT可检测前后循环的CVR,图像分辨率较高,并可见缺血区微血管管腔受压,变形和闭塞的程度,国内已开展此项检测,但有人认为依靠灌注CT测定的参数评估受损的CVR不可靠[10],当患者有假牙、头颅金属物时会存在伪影,造剂过敏可能会出现过敏。TCD简便、无创、实时、可靠性较强,是目前国内外应用最广泛的CVR检测手段,但TCD不能直接测量脑血流量,准确性受到骨窗、探头角度、操作者等多方面因素的影响,而且TCD无法准确检测脑血管储备功能的下限,故该技术仍有待进一步提高[11]。其它的一些检测方法还处于探索之中。通过CVR检测可将脑血管狭窄的血流动力学分为三个阶段:0期,正常的血流动力学状态;1期,因灌注压下降且侧支循环不足,出现反射性血管扩张,此时血容量增加,MTT延长,但CBF和OEF保持不变;(3)2期,灌注不足,CBF减少而OEF增高。CVR的研究已开展20余年,CVR检测对缺血性卒中的重要性也逐渐得到人们的认可,但目前关于CVR的检测和研究还存在一些问题:①脑动脉狭窄的患者有多少存在CVR的异常,脑动脉狭窄中CVR正常者的缺血性卒中的危险度有多高缺乏大样本的资料。②CVR评价的方法很多,有关于CVR的研究也往往局限于某一种方法,各种方法之间相关性的研究不多或者样本量少,甚至还相互矛盾。③尚无一种快速、安全、准确、简便、连续的监测CVR的变化的手段。④CVR评价很少作为脑动脉狭窄血管内治疗前后的参考指标。2.侧支循环的评价脑血管的侧支循环是丰富的,主要包括颅内外动脉之间和颅内动脉之间侧支循环。所有侧支循环中Willis环是最重要的,因为Willis环的存在,使得脑的前、后、左、右动脉血管得以沟通,临床中一些颈内动脉或椎动脉的严重狭窄甚至闭塞可能无任何症状。但是并不是所有人的Willis环均是完整的,一些人前、后交通动脉或者大脑前动脉A1段可能缺失或发育不好,不能起到有效的交通作用,另外在Willis环以后的脑动脉病变,Willis环不能够起到代偿作用。颅内外动脉之间的侧支循环最常见的是颈外动脉的分支颞浅动脉通过眼动脉与颈内动脉相交通,这种情况常发生在同侧颈内动脉闭塞时;颈外动脉分支与大脑前、中、后动脉的软脑膜动脉间的吻合,另外还有颅内外还有一些小动脉的吻合。正常情况下起的作用不大,但在颈内动脉或椎动脉严重狭窄或闭塞时可能起相当的作用。大脑前、中、后动脉未梢分支间互相吻合,椎动脉与颈外动脉间,椎动脉与锁骨下动脉的其它分支相互吻合也在不同情况下起到不同程度的代偿作用。一些血管的变异也在特定的情况下产生侧支代偿,如永存的三叉动脉、耳动脉、舌下动脉等能产生前后循环的吻合。脑动脉狭窄或闭塞引起脑灌注降低时,侧支可迅速代偿,脑动脉狭窄或闭塞后,侧支循环代偿程度与CVR及预后密切相关。有报道对于颈动脉闭塞患者,如前、后交通动脉代偿不足或缺失者CVR明显低于侧支循环完整者,预后也明显差[12]。脑动脉的侧支循环复杂,个体差异大,目前主要是通过影像学进行形态学的检测。DSA是评价脑动脉缺血性病变后侧支代偿最为有效的方法,但对Willis环的完整性MRA与CTA更有优势,血管超声也起到一定的作用。在判断前、后交通动脉是否存在时,如果病人条件允许,压迫一侧颈动脉后TCD或DSA来检测效果会更好。目前对侧支循环的评价主要还局限于较大的血管,或者是说是否有大的交通动脉存在。当血管急性闭塞时,一般来说侧支循环尚不足以立即完整代偿。而血管是慢性闭塞时,侧支循环可能逐步代偿有,但不清楚这种血管侧支是原本就有此能力,还是后来有一个血管扩张的过程,是否还有一些新生的小血管生成,这个过程需要多长时间,不同的个体产生这种侧支循环的潜力有多大,脑血管狭窄后CVR是否是可变化的,这个变化的时间有多长,等等这些还值得进一步研究。3.脑的代谢储备力的检测与研究当CVR受损时,代谢储备随即发挥作用而保证脑组织对氧和葡萄糖等营养物质的需求,目前代谢储备评价包括对氧代谢及其缺血代谢产物的检测两个方面。氧代谢评价主要采用PET对氧代谢状态进行的,这方面的研究国内较少。研究表明当脑动脉狭窄时,CBV增加而OEF正常时,表明血管代偿性扩张尚能维持脑组织氧供而不出现缺血症状,当脑血流进一步下降时OEF开始增加,为了维持正常的代谢和神经细胞功能,OEF可从基础状态下的30%提高至80%[13]。Kenichiro Y通乙酰唑胺激发试验用PET检测研究了脑动脉闭塞后代谢储备和血管储备的相关性,认为代谢储备的指标OEF明显增加在大脑半球的CBV/CBF≥0.11分钟时开始[14]。还有研究表明脑灌注压轻度下降即可导致OEF增高,脑血管储备能力与OEF之间存在负性线性关系,当OEF升高时,脑血管储备能力降低,当OEF基线正常时,如果脑血管扩张后OEF下降预示脑半球血流动力学受损[15,16]。另外,血氧水平依赖性功能磁共振(blood oxygenation level dependent funtional MRI,BOLD-fMRI) 也用来检测脑组织氧代谢的状态,其原理是基于神经元活动时脑组织局部氧耗和血流改变程度的不匹配引起局部磁场性质变化[17]。磁共振频谱分析(MR spectroscopy,MRS)是目前唯一能在分子水平研究脑组织代谢和生化改变的无创分析方法,可定量测定脑组织中N-乙酰天冬氨酸、胆碱、肌酸、乳酸等分子的浓度[18],但这些指标与CVD的关系,其研究结果还存在较大的差异。对脑代谢储备力的检测还处于研究阶段,一些问题还需进一步研究,如:当OEF正常时,受损的脑血流储备能力是否会提高卒中风险的证据;目前尚无特异性指标评价来评价脑代谢储备受损。加强CVR的研究可以对缺血性脑血管病有更深入的了解,但由于检查手段的不同,CVR所处的不同阶段,各评价参数各有优缺点,目前需进一步研究寻找简便、有效的检测方法和标准运用到临床中去。
颈动脉是供血大脑的主干血管,动脉粥样硬化斑块是动脉管壁的病变,它引起管壁不光滑、管壁增厚、管腔狭窄。斑块按质地分为软斑块与硬斑块,按稳定性可分为易损(易破裂)斑块和稳固斑块。一般来说硬斑块附着管壁牢固不易脱落,软斑块附壁不牢易脱落。斑块脱落必定会造成颈动脉所属分支脑动脉的急性闭塞而引起脑梗死。如果颈动脉斑块破裂,则产生二种危害:其一是破裂的斑块内物质进入血流堵塞远端脑动脉,其二为斑块破裂易造成局部创面血栓形成,这种附着管壁的血栓更易脱落,更为严重的是血栓迅速形成快速长大而造成急性颈动脉闭塞,这是一种非常严重的状态。脑梗死的严重程度取决于堵塞脑动脉的斑块大小与堵塞血管的部位。目前斑块脱落的时机还无法准确测定,堵塞的部位更无法定位,因此一但发现颈动脉有斑块应积极诊断和处理。
一.脑动脉狭窄的抗血小板治疗的发展过程脑动脉狭窄是缺血性脑血管病发病的重要危险因素。在缺血性脑血管的治疗和预防中,抗血小板药物的使用是其基本的方法。血管内支架治疗脑动脉狭窄是目前认为最有效的措施之一。但术中及术后存在狭窄病变的闭塞和再狭窄可能,使用抗血小板药物是预防闭塞和再狭窄的有效方法,目前对于脑血管内支架术的抗血小板药物治疗尚无完全统一的方法,本文对脑动脉狭窄血管内支架治疗的抗血小板药物使用现状作一个基本介绍。二.血小板药物的分类及药理机制抗血小板药物可分为:①环氧化酶抑制剂:阿司匹林、布洛芬,吲哚布芬,硫吡酮,三氟柳;②磷酸二酯酶抑制剂:潘生丁;③血小板钙通道抑制剂:舒洛地尔;④血栓烷合成酶抑制剂:picotamide;5ADP受体拮抗剂:噻氯匹定和氯吡格雷。目前使用较多的是阿司匹林、潘生丁、氯吡格雷或噻氯匹定。1.阿司匹林(Aspirin)阿司匹林作用机制在于使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性而抑制血栓烷A2生成,从而阻止血小板聚集和释放反应。2.氯吡格雷(Clopidogrel)与噻氯匹定(Ticlopidine)氯吡格雷与噻氯匹定是一类噻吩并吡啶衍生物,它们通过其活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种ADP受体(P2YAC)结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进环磷酸腺苷(cAMP)依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化,抑制由ADP介导的GPⅡb-Ⅲa受体活化进而抑制血小板聚集。因噻氯匹定的副作用,目前应用已逐步减少。3.双嘧达莫(Dipyridamole)通过抑制血小板中磷酸二脂酶的活性,或通过增强内源性PGI2而达到抑制血小板的释放。当PGI2缺乏或应用了过大剂量的阿司匹林时则无效。三.血管内支架术中抗血小板药使用的临床基础因脑血管介入治疗开展较晚,目前国际上对于抗血小板药物在脑血管狭窄的预防及治疗上尚缺乏重要的循证医学的支持,尤其是有关支架治疗前后的抗血小板治疗未见系统报道。目前的抗血小板治疗方案仍在参考心血管介入治疗过程前后的用药经验。2006年2月AHA/ASA在Stroke上颁布了最新的脑梗死/TIA二级预防指南,推荐在非心源性缺血性卒中抗血栓治疗中,阿司匹林、阿司匹林与缓释潘生丁合剂以及氯吡格雷都是可接受的选择,并且三者的安全性相似,同时指出阿司匹林是抗血小板药物中循证医学证据最充分的药物。现有证据支持75~150mg/d的阿司匹林用于高危患者严重血管事件的长期预防,多国权威指南普遍推荐,100mg/d的阿司匹林长期用于心脑血管疾病的一级和二级预防[1]。 近年来,对氯吡格雷进行了一系列大型临床试验,结果氯吡格雷的作用可能优于阿司匹林,但其带来的额外临床益处在统计学上尚不确定,且调整后的权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。但在某些高凝状态,如接受PCI(经皮冠状动脉介入治疗)治疗的患者,极易发生冠脉内血栓形成,此时两药联用或许能为患者带来更大的益处。然而,另外的一些实验得出的结论却值得我们注意:PCI-CUREE研究证实,在接受PCI的患者中,阿司匹林与氯吡格雷联用的效果优于单独应用阿司匹林。而CHARISMA研究公布的结果,比较了长期联合抗血小板治疗与单药治疗的有效性和安全性,该研究共纳入15603例45岁以上患者,随机分为2组:阿司匹林(75~162 mg/d)+安慰剂组和阿司匹林(75~162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)组。结果显示,对于心脑血管事件一级预防和二级预防,阿司匹林单药组和氯吡格雷联合组主要疗效终点(心肌梗死、卒中和血管性死亡)无显著差异(P=0.22)。但在出血方面,氯吡格雷与阿司匹林联合用药组的发生率略高,其中中度出血达到了统计学意义(P<0.001)[2]。MATCH研究也证实,脑梗死二级预防合并使用抗血小板药物治疗不仅未增加疗效,反而增加了出血风险。所以,目前在德国不推荐联合抗血小板治疗,仅在某些特殊情况下考虑使用。 欧洲心脏病学会(ESC)2004年年会上明确指出,抗血小板药物的抵抗广泛存在,包括新药氯吡格雷,而且各种药物抵抗的发生率可能是相近的,部份病人使用抗血小板药可能无效,但不应仅以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗[3]。四.抗血小板药物在脑血管支架治疗前后使用的时机、时程及种类美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会(ACC/AHA/SCAI)于2005年发布PCI指南更新本建议:长期服用阿司匹林的患者,在PCI之前应口服75~325mg.对于未长期服用阿司匹林的患者至少在PCI前2小时或最好在24小时内口服300~325mg阿司匹林。术后对于无阿司匹林抵抗、过敏及出血危险性增加的患者,应服用阿司匹林325mg/日至少一个月,以后长期口服阿司匹林75~162mg/日。至于氯比格雷,认为术前至少6小时服用负荷剂量300mg为最佳,术后口服75mg/日至少一个月。根据CREDO和PCI-CURE研究结果,应建议所有PCI患者在治疗后9~12个月内服用氯吡格雷。但有人指出,在CREDO和PCI-CURE研究中,仅是术前服用氯吡格雷的患者接受了氯吡格雷长期治疗,而早有研究显示,术前服用氯吡格雷可以减少主要缺血性事件。因此,不能肯定长期使用氯吡格雷能带来额外的临床益处。如果两组患者在术前都接受了氯吡格雷治疗,或两组患者在术后1个月重新随机化,氯吡格雷长期治疗的益处才有可能被确定。因此,PCI术后氯吡格雷到底需要维持治疗多长时间的争论仍将继续。1.国外一些医院在脑动脉狭窄支架治疗前后抗血小板药物应用的情况在脑血管介入治疗的过程中,著名的Wallstent试验曾对于脑动脉支架手术前后的抗血小板治疗有过描述,要求行支架治疗的患者术前口服阿司匹林325mg及抵克力得250mg,均2/日,共四周,但对术后治疗描述不详细[4]。同样著名的还有CAVATAS试验,也这是比较颈动脉和椎动脉狭窄支架术与剥离术的随机性治疗研究,包括欧洲、澳洲、加拿大在内的22个医疗中心,但是试验中对抗血小板药治疗的应用描述是在血管内治疗前至少24小时应给予阿斯匹林最小剂量150mg/日,或者其它抗血小板药物,术后抗血小板的治疗贯穿整个随访阶段,而试验的随访时间达到了3年[5]。Nadim Al-Mubarak在Stroke上发表的研究结果比较详细的说明了支架治疗术前抗血小板药物的使用方法。患者被要求术前服用氯比格雷75mg/d以及阿斯匹林325mg,2/d至少7天,或在手术前24小时内服用阿斯匹林650mg加上氯比格雷450mg。术后要求患者继续口服氯比格雷75mg/d以及阿斯匹林325mg,2/d,4周后改为长期单服阿斯匹林325mg/d[6]。加拿大的M.D. Hill 在他发表的文章中提出在颈动脉支架的治疗中,抗血小板药物的应用可遵循“常规的”治疗方案:术前给予口服阿斯匹林75mg/d加噻氯匹啶(以负荷剂量1000mg, 250mg,2/日);或阿斯匹林75mg/d加氯比格雷(以负荷剂量300mg, 75mg/日),术后继续服用阿斯匹林最小剂量75 mg /d加噻氯匹啶250 mg ,2/d 或氯比格雷75 mg/d[7]。匹兹堡大学和密西根大学两医疗中心在他们共同的的研究中指出所有将要进行颈动脉支架介入治疗的患者,如果没有事先经过常规抗血小板治疗,应在治疗前一天晚上口服阿斯匹林及负荷剂量的氯比格雷(300mg)。并应在治疗后匹兹堡大学至少3个月内服用阿斯匹林81~325mg/d和氯比格雷75mg/d,密西根大学则服用6个月[8]。新近发表的关于Wingspan支架治疗颅内动脉狭窄的多中心、单目标的研究中,术前患者服用阿斯匹林300~325 mg/日加氯吡格雷75mg/日,或术前当天阿斯匹林300 至 650 mg,加氯吡格雷225mg/日,术后服氯吡格雷75mg/日30天,阿斯匹林300~325 mg/日终身服用[9]。澳大利亚的Linz医院是在术前服阿斯匹林100mg/d,氯吡格雷75mg/d或噻氯匹啶500mg/d,共2天,术后阿斯匹林100mg/d长期服用,氯吡格雷75mg/d或噻氯匹啶是1月[10]。2.目前国内部分医院在脑动脉狭窄支架治疗前后抗血小板药物应用的情况国内目前在抗血小板药物治疗上也无统一方案,现将国内部分有代表性的医院使用情况通过下面列表说明:单位术前术后阿司匹林氯比格雷噻氯匹啶阿司匹林氯比格雷噻氯匹啶天坛医院[11]3~7天,300mg/d3~7天, 75mg/d300mg/d,.3月75mg/d,1月宣武医院[12]3~5天,300mg/d3~5天,250mg/d同前再用9周解放军总院[13]7~10天,100~150mg/d7~10天,75mg/d 连用3月,后单服阿斯匹林辽宁省人民医院[14]3~7天,75mg,2/d300mg/d,6月3天后开始,75mg/d,1月新桥医院[15]3天,100~150mg/d3天,75mg/d100~150mg/d,1年75mg/d,3月鼓楼医院[16]3天,300mg/d3天75mg/d300mg/d,1月 75mg/d,6-9月同仁医院[17]3天,100mg/d3~5天,75mg/d100mg长期75mg/d,6月西南医院[18]3~5天,300mg/d3~5天,75mg/d300mg/d,6月75mg/d,6月湖南省人民医院[19]3天,300mg/d3天,75mg/d300mg/d,长期氯比格雷300mg/d,7天,75mg/d,3月黑龙江省医院[20]3~5天,300mg/d250mg,1/d,3~5天阿斯匹林300mg/d,6~8周,后150mg/d,6月250mg/d,6~8周朝阳医院[21]3天,300mg,2/d3天,75mg/d300mg/d,长期75mg/d,4周国内外对于使用脑动脉支架时抗血小板药,目前尚无大规模的临床试验来说明与临床终点事件的关系,但对一些基本的观点还是有一些共同的认识,以上资料表明:1.脑动脉支架术围手术期需要加强抗血小板治疗。2.目前常使用的药物为阿斯匹林与氯比格雷。3.术前一般需须进行抗血小板药物治疗的准备,时间为3~5天,阿斯匹林的剂量一般为300mg/日,合用氯比格雷75mg/日。4.术后阿斯匹林的口服300mg/日,1~3月以上,合用氯比格雷75mg/日,1月以上。5.患者需要长期使用抗血小板药物。6.国外文献报道抗血小板药物所作用的剂量较国内大。但是,为什么脑动脉内支架术时抗血小板药使用时要合并用药,并且加大剂量来强化治疗,术后要使用的时程是多少,仍无客观的理论和临床试验证据,临床中常可见到强力的抗血小板药物使用会增加出血的机会,因此脑动脉支架术时如何作用抗血小板药还值得进一步的研究。
患者向医生描述自己的病情时有四类情况,您属哪一类?1.清楚自己所患疾病,对所患疾病有一定的防治知识,可以和医生良好地交流,能理解医生的语言,无须医生详细讲解,并能结合自己的特点提出自己的观点,甚至还能指出医生的不到之处。2.对自己的疾病清楚,对所患疾病没有防治知识,一切听医生的。3.对自己的疾病一知半解,对医生的话将信将疑。4.不相信自己所患疾病,来和医生辩论的。第一种人,医生最喜欢,有能力的患者应达到;第二种人,医生也喜欢,但你最好是要选一认真负责且你又信任的医生;第三种人,得向第一种人学习,或者成为第二种人,或者换个医生;第四种人,医生一般没时间,你可换个表达方式或大夫。
怎么诊断脑动脉狭窄?1.部份患者动脉狭窄后可以通过听诊器听及杂音。2.颈部血管的彩色超声和经颅多谱勒检查。3. CT和核磁共振的血管成像。4.脑血管造影(DSA)。脑血管造影是诊断脑动脉狭窄最可靠的标
脑血管是向脑组织供血的通道,主要有左右颈内动脉和椎动脉组成。脑动脉狭窄是脑梗塞最常见的因素,也是造成脑梗塞复发的主要原因。脑动脉狭窄的主要危害是造成脑组织供血不足和狭窄的斑块脱落而堵塞脑血管。其早期表现有:一过性的单侧肢体无力、偏身麻木、讲话不清、单眼发黑、失语;头晕、视物旋转、恶心呕吐、视物成双、跌倒、短暂记忆消失、面部麻木等。症状反复出现,反复出现次数越多,持续时间越长,患脑梗塞的机会越大。症状常和体位改变有关,如从卧位到坐位、蹬位到立位、头低位到头高位,翻身转头等。脑动脉的狭窄可以通过颈部血管超声、TCD、CT、及核磁来检查,而脑血管造影(DSA)是目前诊断脑动脉狭窄的最后标准,也是“金标准”。脑动脉狭窄的预防包括:治疗高血压病、糖尿病、高血压脂、戒烟限酒、控制高盐高脂饮食,适当体力活动,但年龄和遗传因素不能忽视。脑血管狭窄达到70%以上,或者狭窄达50%该脑血管发生了脑缺血事件时,需要进行治疗。脑血管内支架治疗是目前的最有效的方法,它是在血管狭窄部位放入支架,打开后支撑起狭窄的血管内壁,将血管内的斑块挡在支架外,从而扩大管径解除狭窄。有创伤小、痛苦轻、住院时间短等优点。
脑血管狭窄达到70%以上,或者狭窄达50%该脑血管发生了脑缺血事件时,需要进行治疗。脑血管内支架治疗是目前的最有效的方法,它是在血管狭窄部位放入支架,打开后支撑起狭窄的血管内壁,将血管内的斑块挡在支架外,从而扩大管径解除狭窄。有创伤小、痛苦轻、住院时间短等优点。左锁骨下动脉支架术 颈动脉支架术 椎动脉支架术左大脑中动脉支架术
1. 造成脑血流量减少,脑血流的代偿能力减退。2. 狭窄部位的动脉硬化斑块脱落致脑栓塞。3. 严重的狭窄使脑血流量显著减少直接造成脑梗塞。据国内外资料统计,对于严重的脑动脉狭窄,虽然经正规的内科治疗,3年内仍有约1/3的患者发生严重脑卒中。